Lancet Oncol：肾透明细胞癌与肥胖悖论相关的转录组成员特征分析

心血管疾病与消化道透明细胞癌 (ccRCC)的效用减小有关，但心血管疾病又矛盾地与该的病症有所改善有关，其潜在机制尚不明确。现笔记对心血管疾病病人和出现异常躯形病人在原发和疣周脂肪两组织里面的消化道脏分解和致病磷酸化两组差异性顺利进行研究课题深入研究。

本文介绍了基因请注意达引起的微环境的差异性更容易解释心血管疾病病人的穴居优势（心血管疾病悖论）。

在COMPARZ字段的453名病人里面，有375名（83％）病人具可用的微阵列数据，疗法前BMI测量以及无进展和各个方面穴居数据顺利进行深入研究（请注意1）。除119名（26％）太重病人外，来自COMPARZ试验车的最终字段包括256名（68％）病人（n=256）。

请注意1.COMPARZ药理学试验车字段的人口统计学和药理学相似性

TCGA-KIRC字段里面的332亦然病人里面，评估了经消化道切除练成疗法的152亦然（46％）晚期（即AJCC III和IV期）ccRCC病人的药理学和人口统计学数据（请注意2）。在排除59名（39％）太重病人后，最终授予的字段包括93名病人（n=93）。

请注意2.晚期透明细胞消化道细胞癌TCGA-KIRC字段的统计学和药理学相似性

从62亦然MSK外面脂肪两组织字段里面顺利进行消化道脏切除练成的非转移性透明细胞RCC病人里面授予了原发性和外面脂肪样品。在这个字段里面，从59名病人的PNN（消化道周附近）外面脂肪，25名病人的PNA（远离消化道周）外面脂肪以及55名病人的两组织里面时域。在排除太重病人不久，最终字段包括41名（69％）PNN采样病人， PNA采样为17（68％），采样为37（67％）。从最初的203名参与者的MSK致病疗法研究课题人群集里面排除74名（36％）太重病人后，总穴居深入研究的最终字段包括129名（64％）参与者（请注意3）（n=129）。

请注意3. 采用MSK致病疗法的药理学试验车字段的人口统计学和药理学相似性

根据KM穴居深入研究，在三两组里面都注意到心血管疾病病人的总穴居期加长。在TCGA-KIRC字段里面，经分期测量仪器后，心血管疾病病人的各个方面存活期长于出现异常躯形两组；在COMPARZ字段里面，经IMDC效用满分测量仪器后，个头病人的各个方面存活期也长于出现异常躯形两组。在MSK致病疗法字段里面，经IMDC效用满分测量仪器后，BMI与死亡率的无总躯差异性（如上图1）。

上图1.TCGA-KIRC字段 (A)、COMPARZ 字段(B)和MSK致病疗法字段(C)的总穴居期

对CPMPARZ字段KM深入研究后，KM斜率看出，COMPARZ字段里面心血管疾病病人比出现异常躯形病人具能够的PFS。

上图S1.COMPARZ字段里面心血管疾病病人比出现异常躯形病人具能够的PFS

KM斜率看出了在使用一线代谢物激酶抑制（pazopanib或Sunitinib）的两个疗法两组里面，心血管疾病病人的OS仅仅较出现异常躯形病人好。

上图S2.COMPARZ字段使用一线用药疗法两组的总穴居期深入研究

做完上述深入研究，笔记在三个字段里面确认心血管疾病悖论存在不久，接下来在COMPARZ字段里面对心血管疾病和出现异常躯形病人评估了磷酸化两组学差异性。后于做了Hallmark基因集的GSEA深入研究，来得心血管疾病病人与出现异常躯形病人彼此之间的差异性：心血管疾病病人里面看出氧气、TGF-β、上皮-之间充质转变和消化道脏分解信号通道总躯挂钩，若有伤口脊椎途径的激活（上图A）。上图B是对上图A筛选的几个基因请注意达通道的Enrichment plots。

上图S4.COMPARZ字段里面心血管疾病病人与出现异常躯形病人的ccRCC磷酸化两组基因相似性存在总躯差异性

在GESA衍生的相似性基因集消化道脏分解满分来得里面，心血管疾病病人高于出现异常躯形病人（如上图2）。

上图2.COMPARZ字段(A)与TCGA-KIRC字段 (B)里面心血管疾病原发病人与出现异常躯形病人的消化道脏分解的z score

对出现异常躯形(7亦然)与心血管疾病(16亦然)病人的原发的主要致病细胞数量均采用流式细胞练成顺利进行评估。上图A看出了心血管疾病病人与出现异常病人彼此之间的致病细胞群集的各个方面差异性。上图B明确看出了心血管疾病和出现异常躯形病人T细胞群集的伴生各个方面。注意到出现异常躯形与心血管疾病病人的致病细胞群集无相对来说差异性，致病细胞伴生的程度与BMI无关。

上图S9.用流式细胞练成深入研究出现异常躯形与心血管疾病病人的致病细胞群集无相对来说差异性

在MSK的非转移性ccRCC病人的前瞻性字段里面，笔记合并了20个最总躯的充沛的IPA规范通道，这些通道来自于心血管疾病和出现异常躯形病人的PNN和PNA采样的来得（上图A）。心血管疾病和出现异常躯形病人的PNN和PNA采样彼此之间的致病伴生(ssGSEA满分)来得（上图B）。

上图S5.与出现异常躯形的病人相比，心血管疾病病人的消化道周脂肪看出出发炎和氧气减小

综上，在COMPARZ试验车字段里面，经过IMDC效用满分修改后，注意到相对于出现异常躯形病人，代谢物激酶抑制疗法更高了心血管疾病病人的成功率，值得注意是接受sunitinib疗法的病人。IMDC效用满分模型包涵的两组分之间接反映宿主因素对癌症全面性发炎作用（亦然如贫血，里面性巨噬细胞增多，和血栓增多症），这些因素可能会也是致病疗法结果和BMI彼此之间关联机制的或许。注意到心血管疾病病人的消化道脏分解分数高于出现异常躯形病人，与先前其他的研究课题结果请注意明的，参与消化道脏分解，β-氧化途径等等基因的富集的现象赞同。因此，消化道脏分解的差异性可以均解释心血管疾病病人接受代谢物激酶抑制疗法后的较好病症。

此研究课题为心血管疾病悖论提供了生物学支持。在患有ccRCC的病人观察到心血管疾病病人相对于出现异常躯形的病人微环境的差异性：值得注意是心血管疾病病人的的消化道脏分解减小，但各个方面发炎无相对来说差异性。值得注意的是心血管疾病病人的外面脂肪看出减小的发炎和氧气状况。透明细胞癌与疣周脂肪两组织微环境的复杂相互作用可能会具药理学意义，值得进一步研究课题。

原始注解：

Sanchez A, Furberg H, Kuo F, Vuong L, Ged Y, Patil S, Ostrovnaya I, Petruzella S, Reising A, Patel P, Mano R, Coleman J, Russo P, Liu CH, Dannenberg AJ, Chan TA, Motzer R, Voss MH, Hakimi AA. Transcriptomic signatures related to the obesity paradox in patients with clear cell renal cell carcinoma: a cohort study.Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):283-293