从流行病学到药理：ICS/LABA 在慢阻肺治疗中的应用

慢性堵塞性肾性疾病（以下原称「慢阻肾」）是全世界范围内发病率和致死率最颇高的性疾病之一。不过，合理的抑制剂疗法可以有效性提高急性减轻频率和严重素质，提颇高运动耐量和全人类低质量。

本文旨在从病理到生物化学角度，详解 ICS/LABA 在慢阻肾疗法中都的应用。

病理体现：始于呼吸道结缔组织起来细胞的呼吸道堵塞

根据《中都国慢阻肾诊指南（2013 年修订版）》，由于吸入有害胶体及气体引起的肾内氧化应激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡以及肾部呼吸道结缔组织起来细胞催化，是慢阻肾性疾病进展的核心机制。

由呼吸道结缔组织起来细胞所致的慢阻肾特征性病理扭曲主要存在于呼吸道、肾实质上和肾腹腔。在中都央呼吸道，结缔组织起来细胞细胞浸润表层结缔组织起来，粘液分泌腺增大和冠军杯锥状细胞增大使粘液分泌减低；在外周呼吸道内，慢性结缔组织起来细胞催化所致呼吸道壁受损和修复的过程反复牵涉到；而修复过程将所致呼吸道壁骨架重塑，内皮细胞含有减低及瘢痕组织起来转变变成。这些病理扭曲造变成呼吸道狭窄，引起固定性呼吸道堵塞。

生物化学角度：抗炎与支扩双管齐下

针对呼吸道结缔组织起来细胞和呼吸道堵塞两大问题，来与剂型 ICS/LABA 正好分别很难展现出抗炎和蚕食呼吸道依赖性。

对于轻度不甘重度的慢阻肾病症而言，来与用作 ICS/LABA 在更佳病症肝功能和生活习惯低质量、提高急性减轻等方面均优于来与剂型中都的单一抑制剂变成分。

《中都国慢阻肾诊指南（2013 年修订版）》推荐ICS/LABA为急性减轻频率比起颇高（≥ 2 次/年）的C、D 级病症的一线病患同样。

外科上，会用的 ICS/LABA 复方剂型还包括兴鲍尔利/布地尼尔、兴鲍尔利/莫米松、沙美特利/氟替卡松、比奇特利/糠酸氟替卡松。

不同变成分的抑制剂间存在不同生物化学骨架上，在同样慢阻肾抑制剂疗法拟议时，不仅需要会分对抑制剂多样，还需要考虑抑制剂的生物化学骨架上。

1. 平庸的 ICS ：少都的三酸甘油酯和亲水性

抑制剂的三酸甘油酯和亲水性是提议抑制剂吸收和体内分布的关键生物化学参数，与抑制剂的上半身效应表征。

研究者表明，平庸的 ICS 应较强可变化的三酸甘油酯，当冰冻口腔腔中都时，应较强少都的三酸甘油酯，必需能较快溶解于粘液中都；当进到呼吸道组织起来时，应易于逗留在三酸甘油酯颇高的细胞微粒中都，延展在呼吸道内逗留和依赖性等待时间，必需长效抗炎；当少量通过血液循环进到上半身时，三酸甘油酯又应处于较低水平，提高在上半身组织起来中都的分布和蓄积。

对比外科上常见的几种 ICS，布地尼尔较丙醇氟替卡松、糠酸莫米他松、环索尼尔有较为少都的三酸甘油酯和亲水性。

一项多中都心研究者显示，在给药物后 6 h 内，氟替卡松平均排出量大约是布地尼尔的 5 倍。其原因不太可能在于，氟替卡松三酸甘油酯颇高，较难溶解于粘液中都，造变成长等待时间滞留在口腔腔中都，更易被从腹水液排出。

此外，相关生物化学研究者找到，布地尼尔较强独特的氢化依赖性：布地尼尔进到细胞后，一部分与细胞微粒中都的糖皮质激素酶联结，展现出抗炎依赖性；另一部分在蛋白质与长链脂质联结转变变成三酸甘油酯更颇高的无活性布地尼尔氢化物，在蛋白质留存下来。

当需要时，布地尼尔氢化时就会在脂酶依赖性下牵涉到脂解依赖性，分解变成为游离的布地尼尔和脂质，从而再度展现出抗炎依赖性。

值得非议的是，这一氢化依赖性主要在肾部牵涉到，极少在脾脏或血微粒中都产生，说明布地尼尔较强颇高呼吸道同样性。而未氢化的布地尼尔与氟替卡松相比，体内分布空腔较低，砹较短，降低了牵涉到上半身不良催化的概率。

2. 平庸的 LABA ：速效、长效、量效俱佳

呼吸道外周剂是慢阻肾症锥状管理的核心，其中都，LABA 是主要的疗法措施。兴鲍尔利是一种会用的 LABA，在吸入后 1-3 min 内起效，速度与 SABA 沙丁胺醇类似，但依赖性持续 12 h 以上，因此较 SABA 更能长效蚕食呼吸道，且用作方便。

一项入组了 19 例不同严重素质慢阻肾病症的随机、CPA、双模拟、临床实验对照的交叉研究者，在 5 个不同研究者日随机接受单次兴鲍尔利 4.5ug、9ug、18ug、36ug 或临床实验疗法。

吸药物 15 min 后通过测定给药物后的 FEV1（第一秒失去平衡喉头空腔）、FVC（失去平衡肾活量）、IC（周期性地深吸气量）等肝功能当前来评估抑制剂。结果找到，几项当前均随着吸入兴鲍尔利副作用减低而减低，并呈粗略，说明兴鲍尔利较强较佳量效关系。

此外，兴鲍尔利在中都重度颇高血压风湿热人群中都同样显示出量效优势。在一项纳入了 68 位 7-18岁中都重度颇高血压风湿热的随机、CPA、不完全交叉研究者中都，兴鲍尔利 3.3 ug 更佳 12 小时平均 FEV1（%）的效果与沙美特利 50 ug 相当。兴鲍尔利随着抑制剂副作用减低，药物效变成数目上升，而沙美特利并不具备量效关系。

3. ICS/LABA ：来与依赖性

所谓「1+1 等于 2」，ICS 和 LABA 还较强来与依赖性。一方面，ICS 能有效性控制呼吸道结缔组织起来细胞，LABA 能迅速专一解除呼吸道咳嗽；另一方面，LABA 可以增强 ICS 在仍然结缔组织起来细胞方面的依赖性，而 ICS 可以减低 β2 酶表示，并预防因一直用作 LABA 而产生的酶下调。

一项体外模型试验进一步证实了 ICS/LABA 的来与依赖性，将布地尼尔单药物、兴鲍尔利单药物、布地尼尔/兴鲍尔利分别依赖性于人楔病毒感染的 BEAS－2B 细胞与继发性呼吸道结缔组织起来细胞，用作 ELISA 和 RT－PCR 新技术量化结缔组织起来细胞因子和重构因子的浓度变化。

结果找到，布地尼尔和兴鲍尔利来与用作介导所有观察的结缔组织起来细胞因子和呼吸道重构因子，两药物来与依赖性呈来与和副作用相关性。这些数据支持来与用作布地尼尔和兴鲍尔利疗法颇高血压和慢阻肾，以及其在急性减轻期间的强化依赖性。